Биологическая терапия детского псориаза (часть 1)
Введение изДетский псориаз
Псориаз — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, опосредованное Т-лимфоцитами. Он связан с различными осложнениями, серьезно влияющими на качество жизни пациентов, лиц, осуществляющих уход, и семей.
Псориазхарактеризуется нарушением иммунной регуляции, что приводит к аномальной пролиферации эпидермальных кератиноцитов и инфильтрации воспалительных клеток. Клинически заболевание проявляется в виде эритематозных бляшек с четко очерченными границами, покрытых серебристыми или слюдяными чешуйками. Хотя псориаз может возникнуть в любом возрасте, примерно у трети пациентов симптомы развиваются в детстве. Из-за ограниченных эпидемиологических исследований среди детей заболеваемость псориазом у детей остается неясной. В Европе распространенность колеблется от 0,17% до 1,5%, с устойчивым ростом заболеваемости с возрастом, достигая пика в 18 лет. Детский псориаз проявляется более мелкими эритематозными чешуйчатыми бляшками с меньшей инфильтрацией и шелушением по сравнению со взрослыми.
Значительный прогресс был достигнут в выяснении сложного патогенеза псориаза, что привело к разработке клинических испытаний и одобрению таргетной терапии для детей.
В этой статье, посредством повествовательного анализа соответствующей академической литературы, основное внимание уделяется новейшим концепциям патогенеза детского псориаза и современной фармакотерапии. Базы данных PubMed, Google Ученый и Клинические испытания.правительство были проанализированы для выявления исследований, связанных с детским псориазом.
Патофизиология детского псориаза
Псориаз — многофакторное заболевание кожи. Иммунопатогенез основан на сложном взаимодействии генетической восприимчивости, факторов окружающей среды, врожденного иммунитета и компонентов адаптивного иммунитета. Он характеризуется чрезмерным ростом и аномальной дифференциацией эпидермальных кератиноцитов, а также устойчивым воспалением. Примерно у трети пациентов с псориазом есть родственники первой степени родства, страдающие этим заболеванием, что подчеркивает важность генетики. Факторы окружающей среды могут способствовать развитию заболевания. Факторы риска псориаза у взрослых включают курение, употребление алкоголя, ожирение, стресс, инфекции (особенно стрептококковый фарингит) и незначительные механические травмы. Влияние факторов образа жизни на детский псориаз не было подробно изучено, но стрептококковый фарингит или перианальный стрептококковый дерматит, высокий индекс массы тела (ИМТ) и воздействие табачного дыма дома были определены как потенциальные триггеры.
Псориаз в первую очередь обусловлен Т-хелперными клетками 17 (Th17), продуцирующими интерлейкин (ИЛ)-17, который считается ключевым цитокином, влияющим на образование псориатических бляшек. Эффекторные цитокины ИЛ-17 (ИЛ-17A, ИЛ-17C и ИЛ-17F) действуют на кератиноциты, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, способствуя эпидермальной гиперплазии бляшек псориаза и провоспалительным путям. Интерлейкин 23 (ИЛ-23) играет решающую роль в выживании и распространении патогенных клеток Th17. У молодых пациентов наблюдаются значительно более высокие уровни ИЛ-17 и ИЛ-22 по сравнению со здоровыми детьми и взрослыми пациентами с псориазом. Однако уровни фактора некроза опухоли (ФНО) и Т-клеток, продуцирующих ИЛ-22, выше в пораженной коже по сравнению со взрослыми, в то время как уровни Т-клеток, продуцирующих ИЛ-17, значительно ниже.
Лечение тяжелого хронического бляшечного псориаза у детей
Решение о том, когда и как начинать соответствующую системную терапию детского псориаза, требует тщательного и всестороннего рассмотрения с учетом множества факторов, в первую очередь тяжести псориаза. Оценка тяжести имеет решающее значение для принятия решений о лечении, используя как объективные, так и субъективные параметры, включая индекс площади и тяжести псориаза (ПАСИ), площадь поверхности тела (БСА) и индекс качества жизни детей по дерматологии (CDLQI).
Детский псориаз можно разделить на легкий и среднетяжелый/тяжелый или легкий, среднетяжелый и тяжелый. Пациенты с тяжелым псориазом, как кандидаты на системное и/илифототерапия, должны соответствовать как минимум одному из следующих критериев: ПАСИ ≥ 10, БСА ≥ 10, CDLQI ≥ 10. Поражение трудно поддающихся лечению участков, таких как лицо, ладони, подошвы, гениталии и ногти, или неэффективность местного лечения классифицируются как тяжелые независимо от тяжести заболевания.
Традиционные лекарства
Традиционные методы лечения псориаза, такие как метотрексат, циклоспорин и ацитретин, никогда не были одобрены для лечения тяжелых детей с псориазом. Однако эти препараты часто использовались в прошлом, хотя и в качестве терапии не по назначению. Исследования в реальном мире часто включают ретроспективные серии случаев, изучающие эффективность и безопасность метотрексата, циклоспорина и ацитретина. Поскольку существуют другие одобренные препараты для лечения детского псориаза, традиционные методы лечения не следует считать препаратами первой линии. Тем не менее, традиционные препараты можно использовать в сочетании с биологическими препаратами, особенно в рефрактерных случаях или у пациентов, испытывающих вторичную потерю эффективности. Пациенты с ладонно-подошвенным псориазом с большей вероятностью получат комбинированную системную терапию и биологическую терапию по сравнению с детьми с генерализованным бляшечным псориазом.
Биологическая терапия
Биологические терапии, характеризующиеся высокой эффективностью и низкими проблемами безопасности, произвели революцию в подходе к лечению умеренного и тяжелого бляшечного псориаза у детей. Преимущества биопрепаратов включают высокую эффективность, меньшие требования к лабораторному мониторингу. Кроме того, длительное лечение не связано с токсичностью для органов.
В настоящее время существует три класса биологических препаратов для лечения детского псориаза: ингибиторы ФНО-α, моноклональные антитела против ИЛ12/23 и ИЛ17. Этанерцепт, адалимумаб, устекинумаб, секукинумаб и иксекизумаб — пять биологических препаратов, одобренных в Европе для лечения детского псориаза, в то время как адалимумаб еще не одобрен Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).
Все биопрепараты, одобренные для лечения детского псориаза, должны вводиться подкожно. В таблице 1 приведены рекомендуемые дозировки.
Перед началом лечения необходимо провести соответствующий скрининг, аналогичный скринингу взрослых. Перед началом биологической терапии необходимо обеспечить своевременную вакцинацию и введение всех необходимых вакцин. Также важно установить, болел ли пациент ветрянкой или получил ли он вакцину.
Ингибиторы ФНОα
Ингибиторы TNFα использовались более двух десятилетий при ревматоидном артрите, ювенильном идиопатическом артрите, язвенном колите и детской болезни Крона. Адалимумаб, как человеческое моноклональное антитело, показан при различных заболеваниях. Этанерцепт был первым биологическим препаратом, одобренным для лечения детского псориаза. Впоследствии адалимумаб был одобрен ЕМА для лечения тяжелого детского псориаза. После истечения срока действия патента ЕМА одобрило несколько биоаналогов этанерцепта и адалимумаба. Из-за небольшой разницы в стоимости они в основном используются в европейских странах.
Этанерцепт
Этанерцепт, рекомбинантный белок, представляет собой растворимый белок рецептора ФНО-α, который блокирует присоединение ФНО-α к своему рецептору. Паллер и др. подтвердили эффективность и безопасность этанерцепта по сравнению с плацебо в рандомизированном клиническом исследовании с участием 211 пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом. За 12 недель лечения 57% пациентов, получавших этанерцепт (в дозе 0,8 мг/кг, до 50 мг), достигли ПАСИ 75 (p < 0,001), в то время как только 11% пациентов, получавших плацебо, достигли PASI 75 (p < 0,001). Пациенты, получавшие лечение этанерцептом, достигли более высоких показателей ответа PASI 50 (75% против 23%), ответа PASI 90 (27% против 7%) и ясного или почти ясного статуса по шкале Physician Global Assessment (PGA) (53 против 13%) по сравнению с группой плацебо (p < 0,001). Пятилетнее долгосрочное открытое расширенное исследование продемонстрировало долгосрочную безопасность и устойчивую эффективность лечения этанерцептом без неожиданных побочных эффектов. Другие рандомизированные исследования показали клинически значимое воздействие на конкретные заболевания и общее качество жизни. Реальные данные подтверждают эффективность и безопасность этанерцепта у детей с умеренным и тяжелым бляшечным псориазом.
В Европе этанерцепт одобрен для лечения детей в возрасте от 6 лет и старше, которые невосприимчивы или не переносят другие системные методы лечения илифототерапия,поэтому он считается терапией второй линии. В Соединенных Штатах он одобрен для лечения хронического умеренного и тяжелого бляшечного псориаза у детей в возрасте от 4 лет и старше.
Адалимумаб
Адалимумаб, полностью рекомбинантное человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G1, показал многообещающие результаты в рандомизированном клиническом исследовании детей и подростков с псориазом, получавших терапию адалимумабом или метотрексатом. Пациенты, получавшие стандартную дозу (0,8 мг/кг) адалимумаба, достигли ПАСИ 75 со скоростью 57,9% после 16 недель лечения по сравнению с всего лишь 32% пациентов, получавших метотрексат. Вторичная конечная точка эффективности ответа ПАСИ 90 при лечении адалимумабом (29% против 22%, p = 0,466) также превосходила группу перорального метотрексата, но не достигла статистической значимости. В долгосрочном исследовании, оценивающем 108 детей в течение 52 недель, эффективность адалимумаба оставалась постоянной или улучшалась с течением времени без каких-либо новых сигналов безопасности.